Charakterisierung der Auswirkungen von somatischen Mutationen auf die Kommunikation zwischen Immun- und Epithelzellen bei Colitis ulcerosa

Somatische Mutationen wurden kürzlich mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) in Verbindung gebracht. Es bleibt jedoch unklar, in welchem Umfang und auf welche Weise sie zum Krankheitsverlauf beitragen und die Interaktion zwischen Immun- und intestinalen Epithelzellen verändern. Wir beabsichtigen, diese Fragen mit einer neuartigen Einzelzell- und Einzelstrang-DNA-Sequenzierungstechnologie (Strand-seq) zu untersuchen, die wir kürzlich entwickelt haben, um strukturelle Variantenmutationen auf zellulärer Ebene zu identifizieren und die molekularen Konsequenzen dieser Mutationen auf klonaler Ebene zu erforschen. Durch die Integration unserer innovativen Einzelzelltechnologien mit intestinalen Organoidmodellen werden wir das vollständige Spektrum somatischer Mutationen untersuchen, die in primären intestinalen Epithelien sowie im T-Lymphozyten-Kompartiment von Patienten mit Colitis ulcerosa (CU) auftreten. Durch diese multiomische Analyse werden wir die somatische Mutationslandschaft von CU-Geweben charakterisieren, um die Typen, Häufigkeiten und molekularen Phänotypen genetischer Subklone zu bestimmen, die während der intestinalen Entzündung entstehen. Anschließend werden wir die Mechanismen der Entstehung und klonalen Expansion, die somatische Mutationen in jedem Gewebekompartiment formen, untersuchen, um genetische Treiber und molekulare Signaturen zu identifizieren, die den Krankheitszustand widerspiegeln.