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Unsere Forschung

Über unser Projekt

Die grundlegende Hypothese unseres Forschungsverbundes ist, dass fehlgeleitete Signale zwischen dem Darmepithel und den im Darm vorkommenden Immunzellen zur Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beitragen. Wir sind zuversichtlich, dass wir durch unsere spezialisierten und multi-modalen Anwendungen dazu beitragen können, neue innovative Strategien zu entwickeln und so chronisch entzündlichen Darmerkrankungen entgegenzuwirken.

Aktuelle Forschungsergebnisse des TRR241 Forschungsverbundes zeigen, dass Immunzellen und Zytokine verschiedene Epithelzellfunktionen steuern, wie zum Beispiel das Zellüberleben und den Zelltod (u.a. beschrieben in Günther et al., Nature 2011; Nenci et al., Nature 2007; Becker et al., Immunity 2006), die Differenzierung von Epithelzellen aus Vorläuferzellen (u.a. beschrieben in Mahapatro et al., Cell Rep 2016) und die antimikrobielle Abwehr (u.a. beschrieben in Hernandez et al., Nature Immunol 2015; Vonarbourg et al., Immunity 2010; Pickert et al., J Exp Med 2009). Im gleichen Zuge konnten wir zeigen, dass Epithelzellfunktionen sowie auch ihre Fehlfunktionen Immunzellen regulieren, wie z.B. deren Rekrutierung in den Darm (u.a. beschrieben in Fischer et al., Gut 2015), die Aktivierung und Effektorfunktionen (u.a. beschrieben in Herrtwich et al., Cell 2016; Bacher et al., Cell 2016) sowie Entzündungsvorgänge (u.a. beschrieben in Lopez-Posadas et al., J Clin Invest 2016; Takahashi et al., Nature 2014; Krug et al., Mol Biol Cell 2009).

Fazit

Zusammenfassend wird immer deutlicher, dass die Darmschleimhaut (Darmepithel) weit mehr als eine physische Barriere darstellt, sondern vielmehr angeborene Immunfunktionen integriert und sogar das Schleimhautimmunsystem ausbildet, effiziente Immunantworten aufeinander abstimmt und anpasst und die Rekrutierung von Immunzellen über die Freisetzung von Chemokinen und Zytokinen steuert. Umgekehrt exprimieren Darmschleimhautzellen zahlreiche Rezeptoren für Zytokine oder andere Immunmoleküle, die sie auf Immunzellensignale reagieren lassen, die dadurch die Homöostase der Darmschleimhautzellen sowie die antimikrobielle Abwehr an der Darmbarriere regulieren. Auf diese Weise findet ein ständiger Signalaustausch zwischen den Darmschleimhautzellen und dem darunterliegenden Immunsystem statt. Studien unseres Konsortiums zeigen darüber hinaus, dass Gewebezellen wie Endothelzellen, Zellen des enterischen Nervensystems und mesenteriales Fettgewebe eng in diese Signalwege eingebunden sind und Entzündungen sowie die Funktion der Darmbarriere regulieren.

 

Diese jüngsten Entdeckungen haben zu neuen pathophysiologischen Konzepten geführt, die die Bedeutung der immun-epithelialen Kommunikation bei der Entwicklung von CED hervorheben. Es müssen jedoch noch erhebliche Anstrengungen unternommen werden, um ein umfassenderes Verständnis der immun-epithelialen Kommunikationen und Interaktionen bei CED zu erlangen. Wir kommen zu dem Schluss, dass ein integrierender Forschungsansatz notwendig ist, um unser derzeitiges Verständnis der Entwicklung von CED voranzubringen. Wir stellen die Hypothese auf, dass die Art sowie die zeitliche und räumliche Regulation der immun-epithelialen Kommunikation die Entstehung und Entwicklung von CED bestimmen.

Forschungsaspekte

Um unsere Hypothese und das Konzept der immun-epithelialen Kommunikation bei CED weiter zu festigen, haben wir eine Reihe von derzeit ungeklärten Forschungsaspekten bestimmt:

  1. die Identifizierung und Charakterisierung der Schlüsselmechanismen der immun-epithelialen Interaktionen bei CED 
  2. die Definition der zeitlichen und räumlichen Regulierung dieser Signalwege bei CED
  3. die Zusammenhänge der Signalwege mit CED-relevanten Gewebezellen besser zu verstehen
  4. die Analyse des funktionellen Einflusses der oben genannten Faktoren auf CED und die Analyse des daraus resultierenden therapeutischen Potentials

Aufgrund des bestehenden Forschungsbedarfs, ist es das gemeinsame Ziel des TRR241, ein besseres Grundverständnis des bidirektionalen Signalaustauschs zwischen dem Darmepithel und dem zugehörigem Immunsystem zu erhalten und dessen Bedeutung für chronisch entzündliche Darmerkrankungen zu untersuchen.