Unsere Forschungsgebiete
Die gemeinschaftliche Forschungsinitiative Erlangen-Berlin-Kiel-Innsbruck soll dazu beitragen neue Einblicke in die Kommunikation zwischen der Darmbarriere und mukosalen Immunzellen im CED Krankheitsverlauf zu ermöglichen, mit dem obersten Ziel neue Therapiestrategien zu entwickeln.
Das TRR241 Forschungsprogramm ist in drei Bereich untergliedert:
- Projektbereich A „Immunregulation intestinaler Barrierefunktionen“ umfasst Projekte, deren Fokus auf der Analyse der Effekte chronischer und akuter Entzündungen auf Epithelzellen liegt, mit besonderem Augenmerk auf Prozesse der Zellhomöostase, Differenzierung und barriere-bildenden Funktionen.
- Projektbereich B „Epithel als Regulator von Immunität und Entzündung im Darm“ umfasst Projekte, die sich mit Auswirkungen von Barriere Fehlfunktionen und Antigentranslokationen auf das mukosale Immunsystem befassen.
- Projektbereich C „Diagnose und therapeutische Intervention von CED“ befasst sich mit der Entwicklung und Evaluierung innovativer therapeutischer und diagnostischer Ansätze.
Zusammengefasst ist zu erwarten, dass unsere Forschung es ermöglicht eindeutige Einblicke in die immun-epitheliale Kommunikation in chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zu erhalten die in ein neues Konzept der CED Pathophysiologie – und deren Therapie übertragen werden können.
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Chronische Darmentzündungen sind durch die erhöhte Expression von entzündungsfördernden Zytokinen, wie zum Beispiel Interferonen, TNF-α, IL-6 und IL-1β gekennzeichnet (Khor et al., Nature 2011; Neurath et al., Nature Rev Immunol 2014; Becker et al., Immunity 2004). Während ihre Rolle bei der Induktion und Gestaltung von Immunantworten gut definiert ist, ist ihre Rolle bei gewebebewohnenden Zellen wie IECs weit weniger bekannt. Tatsächlich haben sich in jüngster Zeit Zytokine wie TNF-α, IL-22 und IL-33 als Schlüsselakteure im Zusammenhang mit Darmentzündungen sowie bei der Regulation der Epithelzellfunktion herauskristallisiert (Neufert et al., J Clin Invest 2013; Wittkopf et al., J Gastroenterol 2014; Günther et al., Nature 2011; Nenci et al., Nature 2007). Es wird daher immer deutlicher, dass inflammatorische Zytokine die intestinale Entzündung nicht nur durch Aktivierung von Immunzellen, sondern auch durch direkte Effekte auf die IECs steuern und dadurch die Homöostase und die intestinalen Barrierefunktionen regulieren. Um diese Ansicht zu untermauern, exprimieren die IECs eine breite Palette von Rezeptoren für pro- und antiinflammatorische Zytokine. Das verbindende Ziel der Projekte im Projektbereich A ist es, die Natur und die Folgen der Signalübertragung von Immun- und Stromazellen auf das Darmepithel besser zu verstehen.
Die Fehlregulierung der Kommunikation zwischen IECs und dem Immunsystem ist von zentraler Bedeutung in der Pathogenese der IBD. Während von aktivierten Immunzellen stammende Zytokine die Funktion und Homöostase der IEC beeinflussen, führen IEC-Stress und Barrierefehlregulierung zu bakterieller Translokation und Immunaktivierung (Lopez-Posadas et al., J Clin Invest 2016; Takahashi et al., Nature 2014; Zeissig et al., Gut 2004). Auf einer subtileren Ebene setzen Epithelzellen immunogene Moleküle frei, die das mukosale Immunsystem formen können, sowie antimikrobielle Effektoren, die die luminale Mikrobiota sowohl im stationären Zustand als auch während der Entzündung formen. Die Tatsache, dass Mäuse ohne intestinale Mikrobiota Defekte in der Reifung des Immunsystems aufweisen, vervollständigt das Dreieck der Mikrobiota-Epithel-Immun-Interaktion. Das verbindende Ziel von Projektbereich B ist es, zu zeigen, wie Darmepithelzellen und die damit verbundene Barrierefunktion mukosale Immunreaktionen und Entzündungen bei IBD beeinflussen und gestalten.
Ein großer Erfolg der forschungsgetriebenen Arzneimittelentwicklung, die zweifellos die klinische Therapie der IBD verbessert hat, ist die Entwicklung biologischer Therapien sowie neuer kleiner Moleküle, die selektiv entscheidende Wege des Entzündungsprozesses hemmen. Mögliche Nebenwirkungen wie Infektionen und das Auftreten von Krebs sind jedoch beschrieben worden, und bis zur Hälfte der mit Antikörpern behandelten Patienten zeigt kein klinisches Ansprechen auf die Behandlung. Dies hat die Dringlichkeit erhöht, neue therapeutische Ziele zu identifizieren und Biomarker zu ermitteln, die die therapeutische Wirksamkeit für die biologische Therapie vorhersagen. Die Identifizierung neuer Pfade wird nicht nur den Weg für die Identifizierung neuer therapeutischer und diagnostischer Ansätze ebnen, sondern uns auch in eine Ära der personalisierten Medizin führen, in der eine prognostische Klassifizierung der Patienten in “Responder” und “Non-Responder” für eine bestimmte therapeutische Alternative erreicht werden kann, um unerwünschte Ergebnisse zu vermeiden. Ein solcher Ansatz würde verhindern, dass Non-Responder einer ineffizienten zielgerichteten Therapie ausgesetzt werden und somit mögliche Nebenwirkungen verhindern. Ähnlich wie bei den allgemeinen Konzepten der Pathophysiologie, Therapie und Diagnostik der IBD haben sich neue therapeutische Strategien zudem hauptsächlich auf die übermäßige Aktivierung des Immunsystems konzentriert. Mit der sich abzeichnenden Aufwertung der essentiellen Rolle des Epithels und seiner Wechselwirkung mit der Mikrobiota auf der einen Seite und dem Immunsystem auf der anderen Seite ist es jedoch unser Ziel, das therapeutische Potenzial einer Beeinflussung der fehlregulierten immun-epithelialen Kommunikation zu etablieren und neue diagnostische und therapeutische Strategien zu entwickeln. Es ist das verbindende Ziel des Projektbereichs C, solche innovativen therapeutischen und diagnostischen Ansätze zu entwickeln und klinisch zu evaluieren.